Д.м.н., проф. А.Л.Тихомиров, к.м.н. Ч.Г.Олейник, к.м.н. Е.В.Залеева

Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие синтеза женских половых стероидов – гормонов, отвечающих за репродуктивную функцию. Открытие половых гормонов стало новым этапом в развитии контрацепции. 38 лет прошло с момента, когда впервые в 1923 году австрийский физиолог Ludwig Haberlant предложил использовать гормоны для «гормональной стерилизации», и до появления в 1961 году первого, одобренного Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США, противозачаточного средства Enovid , содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрелацетата. Таким образом создание ОГК стало революцией в контрацепции, так как они обладали почти 100-процентной эффективностью.

История существования ОГК характеризуется непрерывным развитием, поиском новых средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и качественный состав. Первые ОГК содержали высокие дозы как эстрогенов, так и прогестагенов. Учитывая что эстрогены при их приёме способны повышать прокоагуляционные факторы системы гемостаза в 60-е годы это привело к увеличению частоты тромбозов и тромбофлебита у женщин принимавших ОГК, а риск смерти от тромбоэмболии возрастал на 40%. Снижение дозы этинилэстрадиола до 50 мкг, сопровождалось значительным уменьшением этих побочных действий. Однако последние данные показали, что гестагены играют роль также в возникновении осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому исследователи пришли к выводу что целесообразно снижение дозы обоих гормонов.

Особого внимания заслуживают прогестагены нового поколения: дезогестрел, гестоден, норгестимат. Высокое сродство к рецепторам прогестерона позволило использовать их в низких дозах для надёжной контрацепции. Основное их достоинство заключается в незначительном воздействии на липидный спектр крови. Это позволяет обеспечить практически полную безопасность современных низкодозированных ОК с учётом противопоказаний к их применению. Стало очевидным, что для надёжной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в ОК. В настоящее время дозы эстрогенного компонента в контрацептивах снижены в 3-5 раз, а гестагенного в 5-20 раз по сравнению с монофазными контрацептивами первого поколения. В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, доза эстрогенного компонента в КОК не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола.

Когда в 60-х годах прошлого века создавались первые контрацептивные препараты никто и не мог подумать что контрацептивный эффект от их использования вскоре будет конкурировать с лечебно-профилактическим воздействием на весь организм женщины. Многолетние сравнительные исследования женщин, принимавших и не принимавших оральные контрацептивы, показали, что женщины, котрые использовали ОК не столкнулись с целым рядом гинекологических и общесоматических проблем. Поэтому современные ОК прочно вошли в гинекологическую не только в качестве инструмента, регулирующего рождаемость, но и в качестве средства для сохранения и восстановления репродуктивной функции.

Однако, в процессе усовершенствования ОК, кроме изменения количественного и качественного состава, для достижения наибольшего неконтрацептивного эффекта возникла идея о целесообразности создания альтернативных схем приёма ОК, в частности пролонгированный режим их использования.

Пролонгированный режим использования КОК – это применение КОК в непрерывном режиме, без обычного 7-дневного интервала, с целью отсрочки очередной менструации. Соответственно, общее количество менструаций уменьшается. При этом не только эффективно предотвращается нежелательная беременность, но и снижаются риски развития целого ряда заболеваний ( Sulak P . J ., 2002).

Если раньше женщина имела около 160 овуляций за жизнь, сейчас это количество возросло почти в 3 раза – 450 овуляций. Такое количество овуляций и менструаций приводит к резким колебаниям уровней гормонов, и, как следствие, к десинхронизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате этого повышаются риски развития различных гинекологических заболеваний.

Исторически сложилось так, что с целью имитации нормального менструального цикла КОК принимаются по стандартной схеме: 21 день с последующим 7-дневным перерывом. Такой режим приёма облегчает врачу объяснение, а женщине – понимание механизма действия КОК. Среди женщин, предпочитающих иметь регулярные кровотечения отмены на фоне приёма КОК, основной причиной такого решения является страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация – это естественный процесс. Регулярные кровотечения отмены во время приёма КОК напоминают нормальный овуляторный цикл, и поэтому позволяют женщине убедиться, что беременность у неё не развилась. Однако, женщины принимающие КОК и считающие что у них сохраняется нормальный менструальный цикл не правы, ведь ежемесячное кровотечение возникает у них не как следствие ряда последовательных гормональных и физиологических изменений в организме, а в результате резкого падения концентрации гормонов в крови после отмены препарата. В действительности, менструальные циклы на фоне приёма КОК представляют собой искусственные циклы и сопровождаются обратимой стерильностью, поэтому если женщина не планирует беременность, никакой необходимости в регулярных кровотечениях для неё нет.

В начале XXI века группа известных учёных и врачей опубликовала концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определённых случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья: анемия, артриты, бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки, ПМС ( Thomas et al ., 2000).

Кроме этого, большинство женщин предпочитают обычным схемам приёма КОК, схемы с продлённым циклом. По данным различных исследований только 30% женщин предпочитают ежемесячные кровотечения, 27% предпочитают иметь менструации каждые 3,6 или 12 месяцев, а 40% не хотят вообще иметь менструаций ( Wiergatz , Kuhl , 2004). Причинами отказа от регулярных менструаций были: уменьшение клинических проявлений, связанных с менструацией, уменьшение кровопотери, улучшение личной гигиены, сексуальные причины, повышение качества жизни.

Всё это в совокупности послужило основой для решения вопроса о необходимости и целесообразности внедрения в практику пролонгированного режима приёма КОК.

Использование КОК в пролонгированном режиме известно давно. В течение многих лет врачи назначают КОК для отсрочки менструации по медицинским показаниям, например, при дисменорее или избыточной кровопотере, но также и для предотвращения беременности в период отпусков или по другим социальным или профессиональным показаниям. Схемы с продлённым циклом могут служить примером медицинского вмешательства, которое врачи и пациенты начали широко применять ещё до проведения его углублённых клинических исследований. В последнее время становится всё более популярным использование КОК в пролонгированном режиме. Крупными фармацевтическими компаниями разрабатываются новые препараты, изначально предусматривающие пролонгированный режим приёма. Например, в конце 2003 года в США было одобрено применение нового низкодозированного КОК, содержащего левоноргестрел (ЛНГ), с пролонгированным режимом приёма, специально разработанного для уменьшения общего числа менструаций (с 13 до 4 в год).

Механизм действия КОК достаточно сложен. На сегодняшний день общепризнанным является утверждение об оказании действия КОК на 5 различных уровнях: прямого на ЦНС и опосредованного – на яичники, маточные трубы, цервикальную слизь и эндометрий.

•  Во-первых, КОК действуют центрально на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК, являющийся супрессором овуляции, подавляет циклическую секрецию гонадотропин-релизинг-гормона в гипоталамусе, подавляя в дальнейшем секрецию гонадотропного гормона ФСГ, что приводит к снижению овариальной активности и созреванию фолликулов. В результате такого действия эстрогенов отсутствует и циклический подъём уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие этого, не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что совместно с отсутствием зрелых фолликулов и обуславливает подавление овуляции. Рядом исследований также показана корреляция между способностью стероидов активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и их свойством блокировать овуляцию ( Fuxe K . et al ., 1971). Эти данные позволяют рассматривать КОК как препараты нейротропного действия.

•  Во-вторых, КОК оказывают непосредственное влияние на яичники («овариальный механизм действия»). Секреция эстрогенов снижается в 2 раза. Содержание в плазме эстрадиола очень низкое и обычно соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных женщин – они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов. Прямое действие ОК на яичник доказывается тем, что на фоне их приёма нарушается ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают фолликулярные кисты.

•  В-третьих, под влиянием КОК замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

•  В-четвёртых, под влиянием КОК снижается содержание сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что способствует изменению её биохимических свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для пенетрации сперматозоидов.

•  В-пятых, КОК могут влиять на эндометрий, нарушая имплантацию бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, и в нём появляется преждевременная секреторная трансформация желёз, а иногда и атрофические изменения; в строме отмечается децидуальноподобная трансформация. При воздействии КОК на эндометрий стромальный компонент всегда преобладает над железистым. Железы не достигают полного развития, как это имеет место в нормальном менструальном цикле, что приводит к появлению абортивной секреции в эпителии. Подвергается значительным изменениям и сосудистая сеть эндометрия: имеет место полное угнетение развития спиральных артерий, а вместо них развивается разветвлённая сеть капилляров, особенно в поверхностных слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому, что эндометрий становится малопригодным для имплантации и развитию бластоцисты.

Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы организма, оказывая биохимическое, метаболическое и иммунологическое воздействие.

При использовании КОК по стандартной схеме отмечается рост ФСГ с 3-4 дня 7-дневного интервала, что может приводить к росту фолликулов до 8- 10 мм в диаметре, и как следствие повышению продукции эндогенного эстрадиола. Это особенно важно учитывать при таких гинекологических заболеваниях как синдром поликистозных яичников, миома матки, эндометриоз.

При использовании КОК в непрерывном режиме (без 7-дневного интервала) наблюдается лучшая супрессия ФСГ и отсутствие фолликулярного роста, что говорит о стабилизации гормональной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и как следствие, снижение рисков развития дисгормональных гинекологических заболеваний.

В состав КОК входят синтетические эстрогены и прогестагены, структура которых близка к натуральным, а активность значительно выше. Основным эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол. А по входящему прогестагенному компоненту КОК делятся на препараты:

•  первого поколения, имеющие в своём составе норэтинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат;

•  второго поколения, содержащие в качестве прогестагена норгестрел, норэтистерон или левоноргестрел;

•  третьего поколения, содержащие гестоден, дезогестрел и норгестимат.

Эффективность прогестагенов определяется по следующим параметрам: способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены, наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами.

Биологическое действие некоторых прогестагенов

Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. Мерой селективности прогестагена является степень соотношения его максимальной концентрации, при которой прогестаген начинает проявлять свои андрогенные свойства, к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. То-есть, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, тем выше селективность прогестагена. А чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании H . Kloosterboer (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, для 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) – 260%, для левоноргестрела – 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела – 6,5%, гестодена – 13,4% и для левоноргестрела – 15,3%.

Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, для гестодена – 25, для левоноргестрела 8,8. Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.

В настоящее время во всём мире широко используются схемы пролонгированного режима приёма КОК, в частности приёма Марвелона.

Марвелон – это прогестагендоминантный контрацептив, т.к. содержит дезогестрел (прогестаген третьего поколения), обладающий высокой прогестагенной активностью, высоким сродством к рецепторам прогестерона (Никитин, 2003). Даже очень небольшой дозы дезогестрела достаточно для эффективного подавления овуляции. Ещё в 1998 году Kloosterboer отметил, что активный метаболит дезогестрела – этоногестрел (3-кето-дезогестрел) – обладает самым высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким к рецепторам андрогенов. Несмотря на появление новых прогестагенов, в результате последних исследований ( Kuhl 1991) было показано, что 3-кето-дезогестрел имеет выраженное антигонадотропное действие и самую высокую прогестагенную активность (Никитин, 2003). Благодаря этому дезогестрел эффективно подавляет овуляцию, и дозы 60 мкг в сутки уже достаточно для 100% подавления овуляции ( Cullberg et al , 1982, Kuhl H ., 1991). В каждой таблетке Марвелона содержится 150 мкг дезогестрела, что эквивалентно 2,5 дозам, необходимым для полного подавления овуляции. Столь сильное ингибирующее влияние Марвелона на овуляцию было показано van der Vange с соавторами (1986), которые изучали влияние семи низкодозированных ОК на овариальную функцию посредством ультразвуковых исследований и определением 17 b -эстрадиола и прогестерона. Развитие фолликулов было значительно меньшим среди женщин, принимающих Марвелон, чем при использовании других оральных контрацептивов.

Исследования, проведенные в последние годы, указывают на положительное лечебное и профилактическое действие КОК, которое непосредственно не связано с их контрацептивным эффектом. В связи с тем что, ОК состоят из синтетических аналогов естественных половых стероидов, обладающих способностью оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарную и половую систему женщины, они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. Как контрацептивный, так и лечебный эффект ОК обуславливается одним и тем же механизмом действия, основанном на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. В связи с тем, что механизм действия КОК на отдельные звенья репродуктивной системы неоднозначен и может варьировать в зависимости от вида и дозы препаратов, длительности приёма и исходного состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, клинические аспекты их применения различны.

В настоящее время наиболее хорошо изученными являются лечебные аспекты комбинированных монофазных оральных контрацептивов:

•  Снижается частота внематочной беременности более чем в два раза.

•  Снижается частота воспалительных заболеваний органов малого таза на 50-70%. Это происходит благодаря воздействию гестагенного компонента препаратов на цервикальную слизь, которая затрудняет восходящее проникновение различных возбудителей инфекции в матку, маточные трубы, яичники.

•  Снижается частота развития ретенционных образований яичников (до 90%).

•  Снижается частота развития доброкачественных новообразований и рака яичников. Процент снижения риска связан с длительностью применения КОК: применение их в течение 5 лет и дольше приводит к 50% снижению риска. Известно, что фактором риска для возникновения рака яичников является «непрерывная овуляция». Часто повторяющаяся повторная травматизация поверхностного эпителия яичников в результате овуляций с последующей репарацией эпителия на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. Учитывая, что при применении КОК происходит блокирование овуляции, кажется вполне логичным сообщение об их профилактическом действии в отношении развития рака яичников. Протективный эффект персистирует в течение по крайней мере 10 лет после прекращения приёма КОК.

•  Отмечено снижение риска развития и частоты доброкачественных новообразований молочных желёз у женщин, применяющих КОК, в связи с их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы в этом органе (фиброзно-кистозная мастопатия снижается на 50-75%) ( La Vecchia C ., et al ., 1996).

•  Доказано, что применение КОК снижает риск развития рака эндометрия. Это связано не только со специфическим антипролиферативным воздействием КОК на эндометрий, но и с непосредственным тормозящим влиянием КОК на митотическую активность клеток эндометрия. Этот эффект связан с длительностью применения КОК. Риск заболевания уменьшается приблизительно на 20% через год и приблизительно на 50% после 4-х лет применения. Утверждают, что протективный эффект сохраняется до 15 лет после прерывания приёма КОК.

•  Снижается риск развития колоректального рака (до 40%).

•  Использование КОК снижает частоту дисфункциональных маточных кровотечений. Использование КОК приводит к морфологическим изменениям в эндометрии: уменьшается митотическая активность клеток, количество и диаметр желёз, снижается отёк стромы.

•  Облегчаются симптомы дисменореи. В развитии дисменореи ведущую роль играет локальное увеличение простагландинов F 2а и Е2, метаболитов арахидоновой кислоты, тромбоксана А2, а также вазопрессина. КОК приводят к снижению эстрогенного влияния на эндометрий и уменьшению выделения вышеперечисленных субстратов.

•  КОК купируют симптомы манифестной овуляции.

•  Монофазные КОК эффективны для лечения предменструального синдрома за счёт стабилизации уровня яичниковых стероидов на протяжении менструального цикла.

•  Положительное влияние (до 50% при приёме в течение 1 года) при железодефицитных анемиях. Это обусловлено уменьшением потери крови во время менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче и менее обильны, чем менструации.

•  Положительное влияние при эндометриозе ( Parazzini F . et al ., 1994). По данным Пшеничниковой Т.Я. (1993), эффективность лечения при малых формах эндометриоза и аденомиозе I степени составила 58%.

•  КОК обладают терапевтическим воздействием при гиперандрогении и связанных с ней патологических состояний кожи женщин (гирсутизм, акне, аллопеция, себорея).

•  Доказано положительное влияние КОК на минеральный обмен костей. Женщины, использующие КОК, имеют большую массу костной ткани, что связано с повышением концентрации C а+ в плазме крови и его отложением в костях, что способствует профилактике постменопаузального остеопороза. Длительное применение КОК способствует увеличению костной массы, что, в свою очередь, ведёт к уменьшению риска возникновения остеопороза в постменопаузе ( Baird D ., Glasier A ., 1993).

•  КОК являются оптимальным методом для женщин с врождёнными и наследственными коагулопатиями: болезнь Виллебранда, дефицит фактора VII , носительство гемофилии А, тромбоцитопатия. Применение КОК уменьшает геморрагические проявления заболевания, в том числе гиперменорею и частоту апоплексии яичника, снижая уровень нетрудоспособности таких больных.

•  Положительное влияние при пептической язве желудка, язве 12-типерстной кишки, ревматоидном артрите, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

•  Снижается риск возникновения миомы матки на 17% каждые 5 лет приёма, а также КОК являются одним из этапов комплексного консервативного лечения.

•  При синдроме поликистозных яичников КОК приводят к снижению уровней ЛГ и тестостерона оказывая определённый терапевтический эффект.

По данным различных авторов все вышеперечисленные неконтрацептивные эффекты КОК присущи также и для пролонгированного режима их приёма. Более того, пролонгированный режим усиливает положительное влияние и создаёт дополнительный лечебный эффект при ПМС, синдроме поликистозных яичников, миоме матки, эндометриозе.

В результате проведенного исследования в 2002 году, включающего 318 женщин, было выявлено также, что увеличение длительности приёма КОК и укорочение интервала между упаковками снижает в 4 раза тяжесть и частоту «симптомов отмены» (дисменорея, головная боль, отёчность, болезненность молочных желёз). Было отмечено, что почти все встречающиеся при применении КОК побочные эффекты выражены в основном во время 7-дневного перерыва в приёме. При переходе на пролонгированный режим происходит уменьшение количества «симптомов отмены» ( Sulak P . J ., 2002).

Таким образом, пролонгированный режим приёма КОК (в частности Марвелон) обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционным режимом. Они заключаются в:

•  Сокращение количества менструаций, что соответствует пожеланию большинства женщин.

•  Сокращение количества побочных эффектов на фоне применения КОК (тошнота, головная боль и т.д.), связанных с 7-дневным перерывом.

•  Дополнительном лечебном эффекте при ПМС, синдроме поликистозных яичников, миоме матки, эндометриозе.

На сегодняшний день, современные КОК, благодаря их высокой эффективности, а также минимальному биохимическому, метаболическому и иммунологическому воздействию на организм достойно занимают лидирующее место среди оральных гормональных контрацептивов (ОГК). Сегодня более 90% женщин, применяющих ОГК, используют именно низко- и микродозированные КОК, в состав которых входят прогестагены третьего поколения. Однако, учитывая вышеизложенные положительные аспекты пролонгированного приёма КОК (в частности Марвелона), необходимо широко внедрять данный режим для достижения более результативного как контрацептивного, так и лечебного эффекта КОК, что безусловно позволит повысить качество жизни женщин.